San Francesco visitò i Luoghi santi nel 1219 ed incontrò il Sultano Melek-El-Kamel, due anni dopo aver voluto l'istituzione della provincia di Terrasanta, nella convinzione che la soluzione di tutti i problemi dell'umanità si trovava alla luce del Vangelo: "Proclamiamo il Vangelo a tutti". La Provincia fu avvantaggiata dalla presenza dei Crociati, ed il suo apostolato arrivò ad includere tutti i territori intorno al bacino mediterraneo sud-orientale, dall'Egitto alla Grecia, ed anche molti altri, Nel 1263 venne organizzata in circoscrizioni territoriali, chiamate "Custodie". Nel 1291, la caduta di S. Giovanni d'Acri in mani musulmane, segnò definitivamente l'inizio della dominazione islamica in Palestina. I francescani si trasferirono a Cipro.
Nel 1309 il sultano Bibars II permette ai francescani di stare al Cenacolo, al S. Sepolcro e a Betlemme. Nel 1336, grazie all'appoggio dei sovrani di Napoli, i frati si ristabiliscono definitivamente in Terrasanta, dopo aver ottenuto i necessari diritti giuridici sui luoghi santi, così come sulle proprietà e le residenze. Con le due Bolle pontificie "Gratis agimus" e "Nuper carissimae" del 1342, papa Clemente VI riconosce in modo ufficiale le acquisizioni dei francescani. Da allora il Cenacolo diventa la sede centrale della Custodia di Terrasanta. Nel 1511 i francescani vengono espulsi dal monte Sion. Dal 1560 il convento di san Salvatore a Gerusalemme diventa la sede della Custodia, come è ancora oggi.
La Custodia di Terrasanta opera nei seguenti Paesi: Israele, Giordania, Siria, Egitto, Libano, Cipro e Rodi. I frati che vi operano sono circa 300 di 32 nazionalità provenienti da 59 province religiose.
Il compito principale della Custodia è la salvaguardia dei luoghi santi, secondo il compito assegnatole fin dall'inizio. La Custodia provvede inoltre all'accoglienza e all'accompagnamento spirituale dei pellegrini. Ha la cura pastorale del Santo Sepolcro, dei santuari di Betlemme e di Nazareth, e di altre a 74 altri luoghi santi, tra i quali 5 basiliche, 60 chiese, 43 cappelle e 29 parrocchie. Gestisce anche 16 scuole con 10 mila studenti e il noto Studium Biblicum Franciscanum di Gerusalemme.