一九七六年，被任命为台北教区副主教；一九九一年三月四日，被任命为高雄教区主教。同年六月十七日，正式就职。做为主教会议预备委员会成员（1996-1998），担任一九九八年四月十九日至五月十四日在梵蒂冈召开的亚洲主教会议报告人。同年二月二十一日，被先教宗若望·保禄二世擢升为枢机，领衔圣克里斯奥格诺。

单枢机始终非常关注宗教对话，当选为中国宗教信仰关系协会主席；并促成佛教星云大师访问教廷。

作为历任台湾地区主教团主席，单枢机积极协调台湾教会的全部牧灵福传工作。一九八八年，召集全国福传研讨会，制定了二十世纪末的福传方向。

单枢机努力促进教会为在台湾建设一个高质量的平信徒团体而服务。在刚刚开始担任高雄教区主教时，教宗任命一名年轻的司铎做他的辅理主教。单枢机又任命这位年轻的原住民族司铎，做他的副主教。他还在边远地区创建了修道院，为教会培养新司铎。

       单枢机积极关注爱德慈善活动。他在教区内创建了“天主教社会慈善福利基金会”；在全国范围内促进了“台湾天主教会传教基金会”的成立，以满足台湾社会和福传的需要。台湾天主教会被视为是穷人、病人、老人、被剥削女性、生活贫困者和所有被迫在海外打工的移民、监狱犯人的最大关怀者。

       单枢机曾经翻译了两部作品，由光启出版社出版。而且，两部著作都极为畅销。其中一部，还成为与单枢机关系极好的台湾政府官员教育用书。在台湾于二月二十八日在陈水扁倡议下举行的“民主”示威中，单枢机要求信众们“自由选择”，表示：“主教们没有对此发表观点。但是，基督信徒和天主教徒参与了双方的示威，或者都没有参与。”在许多讲话中，单枢机强调了中国与台湾和解的迫切性；捍卫中华人民共和国天主教会的宗教自由。

       台湾共有三十二万天主教徒，占人口1.4的%。